Снизится ли: Снизится ли курс доллара до 60 рублей в этом году — Рамблер/финансы

1. Вы верите, что люди покупают больше по более низким ценам и меньше по более высоким ценам?
2. Считаете ли вы, что продавцы хотят продавать больше по более высоким ценам и меньше по более низким ценам?

После того, как я получу почти всеобщее согласие — и я это сделаю, потому что говорю им их оценка зависит от согласия со мной — я говорю им: тогда вы верите что рынки работают.

Итак, давайте кратко рассмотрим основы, а затем воспользуемся ими, чтобы объяснить, почему нынешние высокие цены на газ — это ваша вина.

Полагая, что люди покупают меньше по более высоким ценам и что продавцы желание продать больше по более высоким ценам означает, что вы верите, что цена и объем спроса обратно пропорциональны, и цена и количество поставляются напрямую связаны. Если мы поместим это на стандартный график с ценами по вертикальной оси и количеством по горизонтальной оси тогда вера в эти два утверждения означает, что мы можем провести нисходящую наклонная кривая спроса и восходящая кривая предложения.Терпеть мне … хорошие вещи идут.

ОК, Итак, теперь мы знаем, что спрос и предложение можно нарисовать как X на L фигурный граф. Как на картинке справа. После покупателей и продавцы торгуются друг с другом, пока все не будут довольны рынком цена и количество стабилизируются. Это называется равновесием. точка (Q0, P0) на графике — а это значит, что желающие и способные покупать товар — это те, кто его получает, и те, кто желает и может продавать добро — это те, кто продают.Просто чтобы вы знали, что я не использую ловкость рук, помните, все это зависит от вашего согласия люди покупают больше по низким ценам, а продавцы хотят продавать больше по высоким цены, вот и все.

Теперь, когда рынок стабилен, мы можем начать выяснять, почему цены и количества меняются. Есть только 4 вещи, которые могут изменить цена: спрос увеличивается, спрос уменьшается, предложение увеличивается или предложение уменьшается. Если вы понимаете эти 4 случая, вы можете определить причину практически любого изменения цены или количества на любом рынке — это довольно мощное заявление, но спрос и предложение — довольно мощный инструмент.

Увеличение и уменьшение спроса и предложения представлено смещается влево (уменьшение) или вправо (увеличение) спроса или кривая предложения. После изменения спроса или предложения покупатели и продавцы пересмотреть ранее заключенные сделки, а также цену и количество корректируется в соответствии с этими сделками. Когда все счастливы опять же, мы можем сравнить новую цену и количество со старыми и увидеть что случилось. Опять же, все это зависит только от вашего согласия с люди покупают больше по низким ценам, а продавцы хотят продавать больше по высоким Цены.

На картинке справа показаны все четыре возможных рыночных изменения. Вы заметите, что на каждой вставке изображено одно из четырех возможные рыночные изменения. Вы также заметите, что каждое изменение рынка вызывает однозначно идентифицируемое изменение цены, количества комбинация:

1. Повышение спроса: рост цен, увеличение количества.
2. Снижение спроса: цена снижается, количество уменьшается.
3. Увеличение предложения: цена снижается, количество увеличивается.
4. Снижение предложения: цена увеличивается, количество уменьшается.

Итак, если вы наблюдаете изменение цены и количества, вы знаете, что у вас есть мощный инструмент для понимания основной причины.

Возьмите случай высоких цен на газ. От Reuters:

миллионов американцев будут ездить на машинах, чтобы навестить родственников и друзей Праздник Благодарения, даже если бензин стоит выше 3 долларов за галлон, группа путешествий и отдыха AAA сообщила в четверг.

Около 38.7 миллионов американцев, что на 1,5 процента больше, чем в прошлом году, будут проехать 50 миль или более от дома в этот отпуск, по оценке AAA, на основе национальный Интернет-опрос 2200 взрослых.

The цена за милю пути увеличивается (растут цены на бензин) и пройденные мили увеличиваются по сравнению с прошлым годом. Единственная вещь в соответствии с более высокими ценами и большим количеством — увеличение потребность. Если бы высокие цены на газ были обусловлены предложением, мы бы увидели потребление убывает, а не увеличивает.

И все, что вам нужно верить, это то, что люди покупают меньше по более высокой цене. цены, и этот продавец хочет продать больше по более высоким ценам. Это все.

BIOdotEDU

Источники пониженной вариативности Мутация, рекомбинация и поток генов — все это увеличивает степень вариации генотипов данной популяции. Есть также силы, которые действуют, чтобы уменьшить эту изменчивость. Подборка Отбор по-разному удаляет определенные фенотипы из популяции и, таким образом, определяет, какие особи передадут свои гены следующему поколению. Очевидно, что многие факторы влияют на шансы на репродуктивный успех любого человека, и очень редко какой-либо один ген может существенно изменить приспособленность человека. Но по мере того, как естественный отбор удаляет определенные комбинации генов из популяции, количество оставшихся вариантов неуклонно сокращается. Обычно растения имеют варианты в 18% своих генов (т.е. они гетерозиготны по 18% локусов). Этот уровень изменчивости имеет решающее значение для выживания этих видов, потому что, если одна комбинация генов внезапно станет пагубной (например, если климат станет более сухим), тогда останется попробовать множество других комбинаций. Когда отбор снижает эту гетерозиготность, как это сделали люди в случае кукурузы Zea mays , выживание растения оказывается под угрозой. В 1970-х годах кукурузный ожог поразил и почти уничтожил посевы кукурузы в стране. Эти растения были настолько тщательно отобраны по таким характеристикам, как быстрый рост и размер початков, что были невероятно однородными. Без возможности формирования новых комбинаций генов, которые могли бы противостоять фитофторозу кукурузы, растение кукурузы почти вымерло. (Люди спасли кукурузу, добавив несколько вариантов генов мексиканской травы!). Генетический дрейф: элемент случая Во всех аспектах жизни случай часто имеет прямое отношение к исходу конкретной ситуации. Потеря одной особи случайно, а не в результате естественного отбора, мало повлияет на большие популяции. Однако в небольших популяциях неслучайные события могут иметь довольно серьезные последствия. Гены, утраченные для небольшой популяции в результате случайного события, означают, что определенные комбинации не могут возникнуть, а другие комбинации будут возникать очень редко. Следовательно, эти комбинации никогда не будут проверены естественным отбором. Направление эволюции небольшой популяции может быть дано только потому, что другая возможность так и не увидела свет, и поэтому никогда не использовалась. Такой генетический дрейф может иметь далеко идущие последствия, и небольшие популяции могут играть довольно важную роль во внезапных, неожиданных и событийных изменениях в направлении эволюции. Если стихийное бедствие случайным образом уничтожает большинство вариантов в популяции, это создает «узкое место» , через которое могут протиснуться только несколько генотипов. Этот термин происходит от небольшого количества жидкости, которая может вытекать через горлышко бутылки. Такие выжившие в узком месте имеют набор комбинаций генов, сильно отличающийся от таковых в исходной популяции, и, таким образом, приспособленность популяции изменится.Некоторые популяции вымирают, но другие, с более благоприятной адаптацией, развиваются и создают новые популяции с альтернативной судьбой. Легенда рисунка: Генетический дрейф: в небольших популяциях случайная потеря одного человека оказывает гораздо большее влияние на генофонд, чем аналогичная потеря для большой популяции. В этом примере соотношение фиолетовой и желтой рыбки начинается с 2: 4 (или 0,5) в малой популяции и 8:16 (или 0,5) в большой популяции. После гибели одной пурпурной рыбы (случайно) из обеих популяций это соотношение уменьшается до 1: 4 (или 0,25) для небольшой популяции и 7:16 (или 0,4375) для большой популяции. Изменение соотношения намного больше для небольшой популяции. BIO dot EDU © 2001, профессор Джон Бламир

Кофеин может снизить чувствительность к инсулину у людей

Аннотация

ЦЕЛЬ —Кофеин является центральным стимулятором, увеличивающим высвобождение катехоламинов.Как компонент популярных напитков кофеин широко используется во всем мире. Его фармакологические эффекты в основном обусловлены антагонизмом к аденозиновым рецепторам и включают высвобождение катехоламинов. Мы предположили, что кофеин снижает чувствительность к инсулину либо из-за катехоламинов, либо в результате блокирования опосредованной аденозином стимуляции периферического захвата глюкозы.

РАЗРАБОТКА И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ — Гиперинсулинемико-эугликемические глюкозные зажимы использовались для оценки чувствительности к инсулину.Кофеин или плацебо вводили внутривенно 12 здоровым добровольцам в рандомизированном двойном слепом перекрестном дизайне. Измерения включали уровни инсулина, катехоламинов, свободных жирных кислот (СЖК) в плазме и параметры гемодинамики. Чувствительность к инсулину рассчитывалась как поглощение глюкозы всем телом с поправкой на концентрацию инсулина. Во втором исследовании ингибитор обратного захвата аденозина дипиридамол был протестирован с использованием идентичного протокола на 10 здоровых субъектах.

РЕЗУЛЬТАТЫ — Кофеин снижает чувствительность к инсулину на 15% ( P <0.05 по сравнению с плацебо). После приема кофеина количество свободных жирных кислот в плазме увеличилось ( P <0,05) и оставалось выше, чем в группе плацебо. Адреналин в плазме увеличился в пять раз ( P <0,0005), и меньшее увеличение было зарегистрировано для норадреналина в плазме ( P <0,02) и артериального давления ( P <0,001). Дипиридамол не влиял на чувствительность к инсулину и только повышал уровень норадреналина в плазме ( P <0,01).

ВЫВОДЫ —Кофеин может снизить чувствительность к инсулину у здоровых людей, возможно, в результате повышенного уровня адреналина в плазме.Поскольку дипиридамол не влияет на поглощение глюкозы, антагонизм к периферическим аденозиновым рецепторам, по-видимому, не способствует этому эффекту.

Кофеин — один из наиболее широко потребляемых «наркотиков» в мире. Среднее дневное потребление на душу населения в западном мире составляет ~ 300 мг (1), и большая часть его поступает из пищевых источников, таких как кофе, чай, напитки с колой и шоколад. Кофеин — производное метилксантина и мощный антагонист аденозиновых рецепторов, который оказывает свое действие как центрально, так и периферически, поскольку проникает через гематоэнцефалический барьер.Системные эффекты кофеина включают повышение артериального давления и стимуляцию высвобождения катехоламинов, особенно адреналина (2). Местные эффекты кофеина связаны с взаимодействием с интерстициальным аденозином (3).

Данные исследований на животных показали, что метилксантины участвуют в инсулино-опосредованной обработке глюкозы и инсулинорезистентности в жировой и мышечной ткани. У тучных крыс Zucker было обнаружено, что связанный с кофеином антагонист аденозиновых рецепторов 1,3-дипропил-8- (акрил) фенилксантин ингибирует захват глюкозы в жировой ткани, тогда как в скелетных мышцах наблюдается обратное (4).Оба эффекта были приписаны антагонизму аденозиновых рецепторов на участке ткани, поскольку соединение не проникает через гематоэнцефалический барьер. Исследования, показывающие, что аденозин или агонисты аденозина повышают чувствительность к инсулину в жировой ткани (5) и сердечной мышце (6,7) и снижают чувствительность к инсулину в скелетных мышцах (8), согласуются с этими наблюдениями. Следовательно, окончательный эффект антагонизма аденозиновых рецепторов на поглощение глюкозы всем телом представляет собой сумму всех объединенных эффектов и зависит от относительного количества мышечной и жировой ткани и степени чувствительности к инсулину.Тканеспецифические эффекты могут объяснить, почему блокада аденозиновых рецепторов вызывает увеличение поглощения глюкозы всем телом или чувствительности к инсулину у тучных животных и снижение у худых животных (4).

Помимо блокады периферических аденозиновых рецепторов, метилксантины, проникающие через гематоэнцефалический барьер, такие как кофеин, также усиливают высвобождение катехоламинов. В частности, адреналин проявляет антагонистическую активность к инсулину, включая ингибирование периферического захвата глюкозы (9). Какие из этих эффектов преобладают при системном употреблении кофеина, неизвестно.Исследования in vivo показали, что кофеин (10,11) и аминофиллин (12) снижают толерантность к глюкозе, поэтому можно ожидать снижения чувствительности к инсулину. Однако прямых доказательств отрицательного воздействия кофеина на чувствительность к инсулину у людей in vivo до сих пор нет. Целью этого исследования было проверить гипотезу о том, что системный кофеин снижает чувствительность к инсулину у людей. Мы провели рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое исследование с использованием эугликемико-гиперинсулинемического зажима.Чтобы установить, опосредован ли эффект кофеина антагонизмом периферического аденозина, мы также оценили эффект дипиридамола. Дипиридамол, ингибитор обратного захвата аденозина, действует противоположно кофеину, но не способен преодолевать гематоэнцефалический барьер. В исследовании in vivo на людях мы ранее показали, что эффекты, вызванные дипиридамолом, полностью основаны на стимуляции аденозиновых рецепторов (13).

ДИЗАЙН И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Исследуемая группа состояла из 21 некурящих худых (средний ИМТ ± стандартное отклонение, 21.9 ± 2,7 кг / м ² ), нормотензивные, здоровые добровольцы. Одиннадцать субъектов (шесть женщин и пять мужчин, средний возраст 22,6 ± 2,0 года) участвовали в исследовании кофеина, девять субъектов участвовали в исследовании дипиридамола (шесть женщин и три мужчины, средний возраст 21,7 ± 3,1 года) и один мужчина (28 человек). лет) участвовал в обоих исследованиях. Все участники были изучены дважды, за исключением добровольца, участвовавшего в обоих исследованиях, который был протестирован четыре раза. Эксперименты были разделены минимум на 3 недели и проводились в случайном порядке.Женщины-субъекты тестировались с 4- или 8-недельными интервалами, чтобы убедиться, что эксперименты проводились в соответствующие периоды менструального цикла. Протоколы экспериментов были одобрены комитетом по этике больниц, и до участия было получено письменное информированное согласие.

Исследование кофеина

Утром каждого эксперимента испытуемые прибывали на место проведения эксперимента в 8:00 утра после ночного голодания и воздерживались от кофеинсодержащих веществ в течение 72 часов, чтобы сделать их наивными к кофеину.Под местной анестезией (ксилокаин 2%) левую (недоминантную) плечевую артерию канюлировали (Angiocath 20-g; Beckton Dickinson, Sandy, UT) для забора крови и гемодинамического мониторинга. В антекубитальную вену на противоположной руке канюлировали канюлю для введения 20% глюкозы, инсулина (Актрапид; Ново Нордиск, Багсверд, Дания) и тестируемых веществ (кофеин, дипиридамол или плацебо).

Артериальная канюляция сопровождалась периодом уравновешивания продолжительностью 30 мин, а затем были получены исходные переменные при -20 мин.Затем вводили нагрузочную дозу кофеина (3 мг / кг) или сопоставимый объем раствора плацебо (0,9% NaCl) внутривенно в течение 15 минут рандомизированным двойным слепым методом. После этого следовала непрерывная инфузия 0,6 мг · кг ^-1 · ч ^-1 кофеина (или плацебо) на оставшуюся часть периода исследования с целью достижения стабильной концентрации кофеина 5-10 мг / л во время экспериментов с кофеином. (2).

После нагрузочной дозы кофеин / плацебо (через 0 мин) была инициирована процедура зажима глюкозы с гиперинсулинемией (60 мЕд · м ⁻² · мин ⁻¹ ), которая продолжалась в течение 120 мин (14).Чтобы поддерживать уровень глюкозы в плазме на уровне 5 ммоль / л с коэффициентами вариации (CV) <5%, уровни глюкозы в артериальной плазме измеряли дважды с 5-минутными интервалами. На -20, 0, 90 и 120 мин были выполнены измерения кровотока в предплечье (FBF), и артериальная кровь была взята для определения катехоламинов, кортизола, свободных жирных кислот (FFA), инсулина и кофеина. FBF регистрировали в обоих предплечьях с помощью плетизмографии венозной окклюзии с использованием ртутных тензодатчиков (Hokanson EC4; Hokanson, Вашингтон, округ Колумбия), как описано ранее (15).

Исследование дипиридамола

В исследовании дипиридамола нагрузочную дозу 0,05 мг / кг дипиридамола (или плацебо) вводили внутривенно в течение 4 минут с последующей непрерывной инфузией 0,2 мг · кг ^-1 · ч ^-1 (или плацебо), для увеличения периферической концентрации аденозина (16). После этого исследования проводились одновременно с исследованиями кофеина.

Аналитические методы

Глюкозу в плазме измеряли дважды методом окисления глюкозы (Beckman Gluosis Analyzer II; Beckman, Fullerton, CA) в образцах артериальной крови и сразу же центрифугировали.Образцы крови для измерения катехоламинов собирали в предварительно охлажденные пробирки, содержащие глутатион (0,2 моль / л) и EGTA (0,25 моль / л), и сразу же хранили на льду. Образцы крови для измерения кортизола, кофеина, инсулина и свободных жирных кислот собирали в пробирки с литий-содержащим гепарином и хранили на льду. Концентрацию кофеина в плазме анализировали методом обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) (предел обнаружения 0,2 мг / л). Уровни катехоламинов в плазме измеряли с помощью ВЭЖХ с флуорометрическим детектированием, как описано ранее (17). Инсулин в плазме крови оценивали с помощью радиоиммуноанализа с использованием человеческого инсулина, меченного 125I, и антисыворотки против человеческого инсулина, полученной у морских свинок. Связанный и свободный индикатор разделяли антисывороткой овцы против морских свинок; В качестве стандартов использовали человеческий инсулин (Novo Biolabs, Danbury, CT). CV между анализами для измерения инсулина составлял 10,3% при уровне 20,7 мЕд / л. Уровень кортизола в плазме измеряли с помощью пакетного анализатора TDx от Abbott Laboratories (Abbott Diagnostics, Hoofddorp, Нидерланды) (межисследований CV 5 и 8% при концентрации кортизола 0.22 и 1,06 мкмоль / л соответственно). Уровни FFA в плазме определяли коммерчески доступным методом ACS-ACOD (тест Wako NEFA C; Wako Chemicals, Neuss, Германия).

Статистические методы и расчеты

Для статистического анализа были выполнены следующие тесты. Влияние кофеина и дипиридамола на скорость инфузии глюкозы (GIR), а также гормональные и сердечно-сосудистые реакции проверяли с помощью дисперсионного анализа. В качестве модификации ранее описанного метода (18) чувствительность к инсулину всего тела рассчитывалась как GIR, деленная на концентрацию инсулина в плазме в течение последних 30 минут исследования и выраженная в мкмоль · кг ⁻¹ · мин ^{— 1} на мЕд / л.Площадь под кривой чувствительности к инсулину (AUC _IS ) рассчитывалась и сравнивалась с использованием критерия Стьюдента t . Все статистические анализы были выполнены с использованием пакета программного обеспечения для персонального компьютера SPSS (версия 9.0). Данные представлены как средние значения ± стандартная ошибка среднего, если не указано иное, и P <0,05 считалось статистически значимым.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Во время клэмп-теста уровень инсулина в плазме повысился до 99 ± 5 мЕд / л во время приема кофеина и до 98 ± 5 мЕд / л во время приема плацебо ( P = NS).Уровни инсулина в исследовании дипиридамола составляли 90 ± 4 и 97 ± 3 мЕд / л во время инфузий дипиридамола и плацебо, соответственно ( P = NS). Перед началом любой из четырех групп исследования уровень кофеина не определялся.

Эффекты одной гиперинсулинемии

С этой целью были объединены данные всех исследований плацебо ( n = 21). Средняя чувствительность к инсулину всего тела составила 0,47 ± 0,03 мкмоль · кг ^-1 · мин ^-1 на мЕд / л. Сама по себе гиперинсулинемия вызывала умеренное повышение систолического артериального давления, частоты сердечных сокращений, FBF, адреналина и норадреналина и почти полностью подавляла уровни FFA в плазме (Таблица 1).Эти данные отражают системную вазодилатацию и симпатическую активацию, оба из которых были ранее описаны как следствие гиперинсулинемии (19).

Реагирует только на кофеин

Концентрация кофеина в плазме повысилась до 8,6 ± 0,7 мг / л сразу после болюсной инфузии кофеина и оставалась на уровне 6,5 ± 0,4 мг / л во время поддерживающей инфузии. Перед началом гиперинсулинемического зажима кофеин значительно стимулировал высвобождение адреналина ( P <0.0005), норэпинефрин ( P = 0,010) и FFA ( P = 0,047) по сравнению с плацебо (рис. 1). Кофеин повышал систолическое и диастолическое артериальное давление ( P <0,001 для обоих) и незначительно увеличивал FBF ( P = 0,013), но не влиял на частоту сердечных сокращений (Таблица 2).

Ответы на кофеин и инсулин

Уровни глюкозы и инсулина и GIR во время зажимов показаны на рис. 2. В течение первого часа GIR был примерно одинаковым в группах с кофеином и плацебо.После этого кривые значительно изменились, с дрейфом вверх в исследованиях плацебо, которые отсутствовали с кофеином ( P <0,0005). Расчетная чувствительность к инсулину всего тела во время введения кофеина составила 0,39 ± 0,04 по сравнению с 0,46 ± 0,04 мкмоль · кг ^-1 · мин ^-1 на мЕд / л в группе плацебо ( P = 0,043 для разницы в AUC. _IS ), что соответствует снижению чувствительности к инсулину на ~ 15%.

Уровни FFA в плазме снизились в обоих исследованиях под действием инсулина, но оставались выше в присутствии кофеина ( P = 0.001). Уровни адреналина в артериальной плазме значительно больше повышались при приеме кофеина, чем при приеме плацебо ( P = 0,001) (рис. 1). Повышение уровня норадреналина в плазме и снижение уровня кортизола в плазме статистически не различались между кофеином и плацебо. Во время зажимов повышение систолического артериального давления, частоты сердечных сокращений и FBF существенно не различались между кофеином и плацебо, тогда как диастолическое артериальное давление оставалось стабильным в обеих группах (таблица 2).

Ответы на дипиридамол

Дипиридамол не влиял на чувствительность к инсулину по сравнению с плацебо (0.49 ± 0,04 по сравнению с 0,50 ± 0,04 мкмоль · кг ^-1 · мин ^-1 на мЕд / л, P = NS). Помимо значительного повышения уровней норадреналина в плазме во время исследования дипиридамола, чего не наблюдалось при приеме плацебо (0,37 ± 0,05 против 0,00 ± 0,13 нмоль / л, P = 0,009), все метаболические и гемодинамические реакции были сопоставимы во время приема дипиридамола и плацебо исследования.

ВЫВОДЫ

Главный вывод нашего исследования заключается в том, что кофеин в дозе, равной умеренному потреблению, снижает чувствительность к инсулину у здоровых добровольцев.Кофеин увеличивает содержание катехоламинов в плазме, свободных жирных кислот в плазме, а также систолического и диастолического артериального давления. Напротив, дипиридамол не влиял на чувствительность к инсулину и только повышал уровень норадреналина в плазме. Снижение чувствительности к инсулину, которое мы задокументировали в результате приема кофеина, близко к величине увеличения чувствительности к инсулину, которое может быть достигнуто с помощью средств, снижающих уровень глюкозы, таких как метформин (20) и производные тиазолидиндиона (21), и, следовательно, клинически соответствующие. Наше открытие может иметь серьезные последствия для здоровья, особенно в сочетании с уже нарушенной толерантностью к глюкозе или установленным диабетом (типа 2).

Следующие факторы, вероятно, способствовали снижению чувствительности к инсулину, вызванному кофеином. Во-первых, наблюдалось пятикратное увеличение уровня адреналина в артериальной плазме по сравнению с плацебо. Эффекты адреналина на метаболизм глюкозы диаметрально противоположны инсулину и включают стимулирование производства глюкозы в печени и ингибирование поглощения глюкозы мышцами и жиром.Используя метод эугликемического зажима, Deibert и DeFronzo (9) показали, что инфузия адреналина снижает чувствительность тканей к инсулину примерно на 50%. Эффекты адреналина характеризовались неспособностью инсулина стимулировать периферическое удаление глюкозы и подавлять выработку глюкозы в печени. Поскольку уровень адреналина, достигнутый в этом исследовании, был в четыре раза выше, чем в нашем исследовании, наблюдаемое нами падение чувствительности к инсулину на 15% может быть сопоставимо с данными, полученными Deibert и DeFronzo.Наблюдение за тем, что кофеин не влияет ни на уровень глюкозы, ни на уровень инсулина в отсутствие значительного высвобождения адреналина, согласуется с этой гипотезой (22). Во-вторых, кофеин стимулировал выработку FFA либо в результате липолиза, опосредованного адреналином, либо в результате ингибирования индуцированного аденозином подавления липолиза (23). СЖК в плазме могут снижать поглощение глюкозы печенью и периферией и отрицательно коррелируют с чувствительностью к инсулину (24). Кроме того, при эссенциальной гипертензии (25) и липидных нарушениях (26) резистентность к инсулину частично объясняется повышенным содержанием свободных жирных кислот.Плазменный норэпинефрин, вероятно, имел незначительное значение, потому что он был только слегка повышен при приеме кофеина, а повышение при приеме дипиридамола не было связано с изменением чувствительности к инсулину. Падение чувствительности к инсулину также не может быть объяснено снижением доставки глюкозы, поскольку мы не наблюдали сосудосуживающего эффекта кофеина. Напротив, кофеин повышает как артериальное давление, так и FBF — эффекты, которые можно в значительной степени отнести к вызванному кофеином высвобождению катехоламинов плазмы (27).Увеличение FBF с кофеином несколько неожиданно, поскольку в более ранних исследованиях не сообщалось об отсутствии влияния кофеина на FBF (27,28). Психический стресс, испытанный во время тестов, может объяснить это наблюдение, поскольку известно, что кофеин усиливает сосудорасширяющие реакции, вызванные психическим стрессом (28,29).

Кофеин имеет два хорошо описанных молекулярных механизма действия; он одновременно является антагонистом аденозиновых рецепторов и ингибитором фосфодиэстеразы (30). На периферии интерстициальный аденозин может участвовать в инсулино-опосредованном метаболизме глюкозы, хотя существуют разногласия относительно того, оказывает ли аденозин противоположное действие на жировую ткань и скелетные мышцы.В некоторых исследованиях сообщалось, что аденозин увеличивает инсулино-опосредованный метаболизм глюкозы в жировой ткани (5,31) и снижает метаболизм в скелетных мышцах (32). Другие зарегистрировали снижение поглощения глюкозы скелетными мышцами с деградацией или блокированием аденозина (33,34), что указывает на однородные эффекты аденозина на (опосредованный инсулином) метаболизм глюкозы в жире и мышцах. У тучных крыс Zucker блокирование периферического интерстициального аденозина путем системного введения метилксантина, не проникающего в мозг, увеличивало (опосредованное инсулином) поглощение глюкозы всем телом, улучшая, таким образом, толерантность к глюкозе (4).Напротив, у худых животных наблюдалось снижение поглощения глюкозы. Чтобы установить, участвует ли антагонизм периферических аденозиновых рецепторов во влиянии кофеина на удаление глюкозы, был изучен эффект увеличения интерстициального аденозина дипиридамолом. Дипиридамол противостоит кофеину только на периферии, так как не проникает через гематоэнцефалический барьер. Поскольку дипиридамол не влияет на чувствительность к инсулину, значительный вклад интерстициального аденозина на поглощение глюкозы маловероятен, хотя возможно, что противоположные эффекты антагонизма аденозина на поглощение глюкозы мышечной и жировой тканью перевешивают друг друга. Эти данные согласуются с данными Natali et al. (35), которые не обнаружили влияния аденозина внутри плеча на локальное поглощение глюкозы, несмотря на усиление кровотока. Таким образом, помимо тканевой специфичности, эффекты аденозина также могут быть видоспецифичными (36). Точно так же отсутствие эффекта дипиридамола на чувствительность к инсулину почти исключает ингибирование фосфодиэстеразы как механизма, лежащего в основе действия кофеина, поскольку дипиридамол также ингибирует активность фосфодиэстеразы. Действительно, уровни кофеина в плазме, достигнутые в этом исследовании, по крайней мере в 10 раз ниже, чем фосфодиэстераза может быть значительно ингибирована (30).

Важный вопрос заключается в том, можно ли экстраполировать настоящие наблюдения на хроническое употребление напитков с кофеином. Известно, что хроническое употребление кофеина (и родственных производных метилксантина) приводит к ослаблению как гуморальных, так и прессорных эффектов, связанных с острым приемом пищи (37), возможно, из-за повышенной регуляции аденозиновых рецепторов (38). Развитие толерантности использовалось для объяснения того, что крупные популяционные исследования не выявили связи между употреблением кофе и сердечно-сосудистыми заболеваниями (39).Когда проявление толерантности относится к влиянию кофеина на чувствительность к инсулину, можно ожидать, что снижение чувствительности к инсулину восстановится при хроническом употреблении кофеина. Однако, поскольку появление толерантности коррелирует с индивидуальным периодом полувыведения кофеина (40), толерантность может не развиваться у субъектов с коротким периодом полураспада кофеина. Кроме того, не все эффекты кофеина, по-видимому, вызывают появление толерантности (41). Пока эти проблемы не будут решены, необходимо учитывать факторы окружающей среды, способствующие развитию инсулинорезистентности, и кофеин.

В заключение, мы демонстрируем, что однократное введение умеренного количества кофеина снижает чувствительность к инсулину у здоровых людей. Этот эффект можно объяснить повышенным уровнем адреналина и свободных жирных кислот в плазме. Антагонизм к периферическим аденозиновым рецепторам, скорее всего, не сыграл роли. Требуются дальнейшие исследования, чтобы выяснить, сохраняется ли этот эффект с течением времени при хроническом употреблении кофеина. Поскольку может развиться толерантность к воздействию кофеина, в настоящее время преждевременно рекомендовать не использовать кофеин для лечения инсулинорезистентности.

Ответы адреналина в плазме ( A ), норэпинефрина ( B ), кортизола ( C ) и FFA ( D ) на кофеин (▪) и плацебо (○). Стрелки обозначают начало инфузии кофеина или плацебо. P Значения приведены для различий между исследованиями кофеина и плацебо. * P <0,05 для изменения исходного уровня между кофеином и плацебо (что отражает эффект только кофеина).

Уровни глюкозы и инсулина и GIR во время клэмп-теста.Стрелка обозначает начало инфузии кофеина или плацебо. ▪, кофеин; ○, плацебо.

Ответы на гиперинсулинемию у 21 субъекта

Ответы метаболических и гемодинамических параметров

Благодарности

Это исследование было поддержано грантом (№ QLK1-CT-2000-00069) пятой рамочной программы Европейской комиссии.

Мы признательны Aarnout Jansen van Roosendaal за рандомизацию исследования кофеина и Evertine Abbink за помощь в экспериментах с дипиридамолом.Также благодарим всех участников.

Сноски

• Запросы на переписку и перепечатку направляйте Полу Смитсу, доктору медицины, профессору фармакологии, кафедра фармакологии-токсикологии 233, Университетский медицинский центр Неймегена, P.O. Box 9101, 6500 HB Неймеген, Нидерланды. Электронная почта: p.smit {at} farm.kun.nl.

  Поступила в печать 10 апреля 2001 г. и принята в доработке 24 октября 2001 г.

  В таблице в другом месте этого выпуска показаны условные единицы и единицы Système International (SI), а также коэффициенты пересчета для многих веществ.

Ссылки

1. ↵

   Бароне Дж. Дж., Робертс Х.Р .: Потребление кофеина. Food Chem Toxicol 34: 119–129, 1996

2. ↵

   Smits P, Pieters G, Thien T: роль адреналина в циркулирующих эффектах кофе. Clin Pharmacol Ther 40: 431–437, 1986

3. ↵

   Smits P, Boekema P, De Abreu R, Thien T., van ’t Laar A: Доказательства антагонизма между кофеином и аденозином в сердечно-сосудистой системе человека.J Cardiovasc Pharmacol 10: 136–143, 1987

4. ↵

   Crist GH, Xu B, LaNoue KF, Lang CH: тканеспецифические эффекты блокады аденозиновых рецепторов in vivo на поглощение глюкозы у крыс Zucker. FASEB J 12: 1301–1308, 1998

5. ↵

   Vannucci SJ, Nishimura H, Satoh S, Cushman SW, Holman GD, Simpson IA: Доступность переносчиков глюкозы GLUT4 на клеточной поверхности в инсулино-стимулированных жировых клетках крыс: модуляция изопреналином и аденозином. Biochem J 288: 325–330, 1992

6. ↵

   Law WR, Raymond RM: Аденозин усиливает инсулино-стимулированное поглощение глюкозы миокардом in vivo.Am J Physiol 254: H970 – H975, 1988

7. ↵

   Wyatt DA, Edmunds MC, Rubio R, Berne RM, Lasley RD, Mentzer RM Jr: Аденозин стимулирует гликолитический поток в изолированных перфузированных сердцах крыс посредством A1-аденозиновых рецепторов. Am J Physiol 257: h2952 – h2957, 1989

8. ↵

   Budohoski L, Challiss RA, McManus B, Newsholme EA: Влияние аналогов аденозина и метилксантинов на чувствительность к инсулину в камбаловидной мышце крысы. FEBS Lett 167: 1–4, 1984

9. ↵

   Deibert DC, DeFronzo RA: Инсулинорезистентность у человека, вызванная адреналином.J Clin Invest 65: 717–721, 1980

10. ↵

    Sachs M, Forster H: Untersuchungen uber die Wirkung von Coffein auf ausgewahlte Stoffwechselparameter in vivo. Z Ernahrungswiss 23: 181–205, 1984

11. ↵

    Pizziol A, Tikhonoff V, Paleari CD, Russo E, Mazza A, Ginocchio G, Onesto C, Pavan L, Casiglia E, Pessina AC: Влияние кофеина на толерантность к глюкозе: плацебо-контролируемое исследование. Eur J Clin Nutr 52: 846–849, 1998

12. ↵

    Penhos JC, Lazarus NR, Yamaguchi N, Gutman RA, Recant L: инсулинорезистентная гипергликемия, вызванная аминофиллином.Isr J Med Sci 8: 917–918, 1972

13. ↵

    Smits P, Straatman C, Pijpers E, Thien T: дозозависимое подавление гемодинамического ответа на дипиридамол кофеином. Clin Pharmacol Ther 50: 529–537, 1991

14. ↵

    DeFronzo RA, Tobin JD, Andres R: Техника зажима глюкозы: метод количественной оценки секреции инсулина и резистентности. Am J Physiol 237: E214 – E223, 1979

15. ↵

    Brakkee AJ, Vendrik AJ: Тензометрическая плетизмография: теоретические и практические заметки по новой конструкции.J Appl Physiol 21: 701–704, 1966

16. ↵

    Sollevi A, Ostergren J, Fagrell B, Hjemdahl P: Теофиллин противодействует сердечно-сосудистым реакциям на дипиридамол у человека, не влияя на увеличение аденозина в плазме. Acta Physiol Scand 121: 165–171, 1984

17. ↵

    Willemsen JJ, Ross HA, Jacobs MC, Lenders JW, Thien T, Swinkels LM, Benraad TJ: высокочувствительная и специфическая ВЭЖХ с флуорометрическим детектированием для определения адреналина и норэпинефрина в плазме, применяемая для кинетических исследований на людях.Clin Chem 41: 1455–1460, 1995

18. ↵

    Matsuda M, DeFronzo RA: Индексы чувствительности к инсулину, полученные в результате перорального тестирования толерантности к глюкозе: сравнение с зажимом для эугликемического инсулина. Уход за диабетом 22: 1462–1470, 1999

19. ↵

    Anderson EA, Hoffman RP, Balon TW, Sinkey CA, Mark AL: гиперинсулинемия вызывает активацию симпатических нервов и вазодилатацию у нормальных людей. J Clin Invest 87: 2246–2252, 1991

20. ↵

    Widen EI, Eriksson JG, Groop LC: Метформин нормализует неокислительный метаболизм глюкозы у инсулинорезистентных нормогликемических родственников первой степени родства пациентов с NIDDM.Диабет 41: 354–358, 1992

21. ↵

    Нолан Дж. Дж., Людвик Б., Бирдсен П., Джойс М., Олефски Дж .: Улучшение толерантности к глюкозе и инсулинорезистентности у субъектов с ожирением, получавших троглитазон. N Engl J Med 331: 1188–1193, 1994

22. ↵

    Ван Соерен М., Мор Т., Кьяер М., Грэм Т.Э .: Острые последствия употребления кофеина в состоянии покоя у людей с нарушенной реакцией на адреналин. J Appl Physiol 80: 999–1005, 1996

23. ↵

    Fredholm BB: Влияние аденозина, аналогов аденозина и препаратов, ингибирующих инактивацию аденозина, на липолиз в жировых клетках крыс.Acta Physiol Scand 102: 191–198, 1978

24. ↵

    Andersson P, Lind L, Berne C, Berglund L, Lithell HO: Инсулино-опосредованная вазодилатация и поглощение глюкозы независимо связаны с неэтерифицированными жирными кислотами сыворотки натощак у пожилых мужчин. J Intern Med 246: 529–537, 1999

25. ↵

    Агата Дж., Миядзаки Ю., Такада М., Мураками Х., Масуда А., Миура Т., Ура Н., Шимамото К.: Связь инсулинорезистентности и гиперинсулинемии с нарушением липидного обмена у пациентов с гипертонической болезнью.Hypertens Res 21: 57–62, 1998

26. ↵

    Mostaza JM, Vega GL, Snell P, Grundy SM: Аномальный метаболизм свободных жирных кислот у мужчин с гипертриглицеридемией: очевидная инсулинорезистентность жировой ткани. J Intern Med 243: 265–274, 1998

27. ↵

    Smits P, Hoffmann H, Thien T, Houben H, van’t Laar A: Гемодинамические и гуморальные эффекты кофе после бета-1-селективной и неселективной бета-блокады. Clin Pharmacol Ther 34: 153–158, 1983

28. ↵

    Smits P, Temme L, Thien T: сердечно-сосудистое взаимодействие между кофеином и никотином у людей. Clin Pharmacol Ther 54: 194–204, 1993

29. ↵

    Lane JD, Williams R-B: Сердечно-сосудистые эффекты кофеина и стресс у регулярно пьющих кофе. Психофизиология 24: 157–164, 1987

30. ↵

    Фредгольм BB: О механизме действия теофиллина и кофеина. Acta Med Scand 217: 149–153, 1985

31. ↵

    Kuroda M, Honnor RC, Cushman SW, Londos C, Simpson IA: Регулирование инсулино-стимулированного транспорта глюкозы в изолированных адипоцитах крысы: цАМФ-независимые эффекты липолитических и антилиполитических агентов.J Biol Chem 262: 245–253, 1987

32. ↵

    Challiss RA, Budohoski L, McManus B, Newsholme EA: Эффекты антагониста аденозиновых рецепторов на инсулинорезистентность в камбаловидной мышце у тучных крыс Zucker. Biochem J 221: 915–917, 1984

33. ↵

    Han DH, Hansen PA, Nolte LA, Holloszy JO: Удаление аденозина снижает чувствительность транспорта глюкозы в мышцах к инсулину и сокращениям. Диабет 47: 1671–1675, 1998

34. ↵

    Vergauwen L, Hespel P, Richter EA: Аденозиновые рецепторы опосредуют синергетическую стимуляцию поглощения и транспорта глюкозы инсулином и сокращениями скелетных мышц крыс.J Clin Invest 93: 974–981, 1994

35. ↵

    Натали А., Бонадонна Р., Санторо Д., Гальван А., Балди С., Фрассерра С., Паломбо С., Гионе С., Ферраннини Е.: Инсулинорезистентность и расширение сосудов при эссенциальной гипертензии: исследования с аденозином. J Clin Invest 94: 1570–1576, 1994

36. ↵

    Froldi G, Belardinelli L: Видозависимые эффекты аденозина на частоту сердечных сокращений и атриовентрикулярную узловую проводимость: механизм и физиологические последствия. Circ Res 67: 960–978, 1990

37. ↵

    Робертсон Д., Уэйд Д., Уоркман Р., Вусли Р. Л., Оутс Дж. А. Толерантность к гуморальным и гемодинамическим эффектам кофеина у человека.J Clin Invest 67: 1111–1117, 1981

38. ↵

    Чжан Ю.